Синтез новых производных усниновой кислоты и изучение их ингибирующей активности в отношении тирозил-ДНК-фосфодиэстераз 1 и 2
А.С. ФИЛИМОНОВ1, А.А. ЧЕПАНОВА2, М.А. МИХАЙЛОВА2, О.А. ЛУЗИНА1, А.Л. ЗАХАРЕНКО2, Н.Ф. САЛАХУТДИНОВ1, О.И. ЛАВРИК2
1Новосибирский институт органической химии им. Н. Н. Ворожцова СО РАН, Новосибирск, Россия
alfil@nioch.nsc.ru
2Институт химической биологии и фундаментальной медицины СО РАН, Новосибирск, Россия
arinachepanova@mail.ru
Ключевые слова: усниновая кислота, производные усниновой кислоты, ингибиторы Tdp1 и Tdp2, противоопухолевые свойства, топотекан
Страницы: 718-727
Аннотация
Тирозил-ДНК-фосфодиэстеразы 1 и 2 (Tdp1 и Tdp2) - ферменты репарации ДНК, которые рассматриваются как потенциальные мишени для вспомогательной противоопухолевой терапии в комбинации с ингибиторами топоизомераз. Наиболее эффективные ингибиторы Tdp1 были обнаружены среди производных вторичного метаболита лишайников усниновой кислоты, сенсибилизирующее действие которых в сочетании с ингибитором топоизомеразы 1 топотеканом подтверждено в экспериментах на культурах клеток и на животных моделях. Описаны новые производные усниновой кислоты, синтезированные на основе ранее полученных ингибиторов Tdp1 путем введения аннелированного с кольцом С дибензофуранового остова пиразольного цикла, что позволяет снизить собственную токсичность получаемых соединений. Найдены новые дуальные ингибиторы Tdp1 и Tdp2 в микромолярном диапазоне концентраций.
DOI: 10.15372/KhUR2023519
EDN: YPLLKK
|
